Klinische richtlijnen adviseren vaak een andere inzet van biologicals dan beschreven in de officiële productinformatie. Dat blijkt uit een recente studie van Nederlandse onderzoekers, gepubliceerd in het European Journal of Clinical Pharmacology. De analyse bracht in kaart in hoeverre behandelrichtlijnen overeenkomen met de Summary of Product Characteristics (SmPC) van een reeks veelgebruikte biologicals. Zo bleken er vaak verschillen te bestaan tussen SmPC’s en richtlijnen. De auteurs zien dit als teken dat registratiedocumenten niet altijd gelijke tred weten te houden met wetenschappelijke ontwikkelingen na markttoelating. Maar hoe terecht is die constatering?
De onderzoekers vergeleken (pdf) Europese klinische richtlijnen met de SmPC’s van elf biologicals die worden ingezet bij onder meer reumatoïde artritis, psoriasis, inflammatoire darmziekten en astma. In 75% van de onderzochte combinaties vonden zij verschillen tussen de aanbevelingen in richtlijnen en de SmPC’s. Opvallend daarbij was dat richtlijnen meestal een terughoudender gebruik adviseerden dan de SmPC’s. Zo werden lagere doseringen aanbevolen, doseerintervallen verlengd of werden strengere start- en/of ruimere stopcriteria geadviseerd (figuur 1).Figuur 1: Verschillen tussen SmPC’s en Europese klinische behandelrichtlijnen van biologicals
Bron: Penninx et al. 2026
Nieuwe inzichten na markttoelating
Volgens de auteurs laat de analyse zien dat belangrijke inzichten over geneesmiddelen vaak pas ontstaan nadat een middel op de markt is gebracht. Dit geldt met name voor innovatieve geneesmiddelen, zoals biologicals, die vaak op basis van beperkt klinisch bewijs werden toegelaten. Klinische richtlijnen kunnen na markttoelating eenvoudig worden aangepast op basis van nieuw bewijs. Aanpassingen van een SmPC verlopen echter op initiatief van de vergunninghouder van het geneesmiddel en worden door de vergunninghouder gefinancierd.
Onafhankelijk onderzoek bereikt de SmPC nauwelijks
De onderzoekers stelden zich de vraag wat er gebeurt met kennis die afkomstig is uit onafhankelijk onderzoek geïnitieerd door het veld. Academische studies richten zich immers regelmatig op onderwerpen zoals gepast gebruik. Inzichten uit dergelijk onderzoek kunnen gemakkelijk worden vertaald in klinische richtlijnen. Voorbeelden zijn een lagere geadviseerde dosering, advies om een behandeling eerder stop te zetten, of in te zetten bij een smaller gedefinieerde patiëntpopulatie. Inzichten rond gepast gebruik die zijn opgedaan in de klinische praktijk, vinden wel hun weg naar klinische richtlijnen, maar zelden naar SmPC’s. Sterker nog, studies (mede)gefinancierd door marktregistratiehouders wijzen relatief vaak (49%) naar hoger gebruik van een geneesmiddel, terwijl studies geïnitieerd door het veld dit maar zelden doen (3%).
Dat heeft volgens de auteurs alles te maken met de verschillende doelstellingen van marktregistratiehouders en publieke partijen. Daar de SmPC uitsluitend op initiatief van de marktvergunningshouders kan worden aangepast leidt dit volgens de auteurs tot een nog grotere discrepantie tussen SmPC’s en klinische richtlijnen. Zij pleiten daarom voor het opzetten van nieuwe mechanismen waarbij andere stakeholders wijzigingen aan de SmPC kunnen initiëren.
Overigens bestaan er ook verwijzingsprocedures waarin de nationale geneesmiddelenautoriteiten van de lidstaten, een referentielidstaat, of de Europese Commissie het EMA kunnen verzoeken een ‘harmonised position’ in te nemen. Er kan van deze procedure gebruik worden gemaakt als zij onderling twijfel hebben en/of van inzicht verschillen over de veiligheid van een geneesmiddel (en/of de baten-risicobalans). Ook dit kan leiden tot wijziging van de SmPC. De voorwaarden en bijbehorende procedures hiervoor, verschillen tussen centraal- (Article 31 pharmacovigilance referral procedures) en decentraal beoordeelde middelen (Article 13 & Article 30 referral procedures).
Richtlijnen en SmPC’s: Verschillende documenten met verschillende functies
Waar de auteurs onvoldoende bij stilstaan, is dat klinische richtlijnen en SmPC’s verschillende functies vervullen. Volgens het EMA beschrijft de SmPC de eigenschappen van een geneesmiddel en de officieel goedgekeurde voorwaarden voor gebruik zoals bepaald gedurende het beoordelingsproces. Het document is onderdeel uit van de handelsvergunning en vormt de basis voor informatie aan zorgprofessionals over veilig en effectief gebruik. De SmPC legt daarmee vast voor welke indicaties, patiëntengroepen en doseringen de baten-risicobalans door het EMA positief is beoordeeld.
Een klinische richtlijn heeft een bredere insteek. Richtlijnen zijn bedoeld om artsen te ondersteunen bij behandelkeuzes in de dagelijkse praktijk. Hiertoe kunnen richtlijnen rekening houden met nieuwe studies die ervaringen uit de klinische praktijk vertolken, plaatsbepaling ten opzichte van alternatieve behandelingen bevatten en, steeds vaker, ook overwegingen rondom doelmatig gebruik naar voren brengen.
Dit verschil in functie betekent dat overeenstemming tussen beide documenten niet vanzelfsprekend is. Sterker nog, het huidige Europees richtlijndocument (pdf) rond SmPC’s stelt expliciet: “It is not in the remit of the SmPC to give general advice on the treatment of particular medical conditions.” Deze taak is dus duidelijk voor klinische richtlijnen weggelegd. Afwijkingen tussen SmPC’s en richtlijnen zijn daarom helemaal niet zo vreemd en zeker niet vanzelfsprekend het gevolg van tegengestelde belangen tussen vergunninghouders en publieke partijen, zoals de auteurs suggereren.
De SmPC als “living document”
Kijkend naar de verwachtingen die het EMA zelf schetst omtrent SmPC’s, wijzen de auteurs op een belangrijk spanningsveld. Het EMA ziet de SmPC namelijk als een “living document”, waarin nieuw bewijs over werkzaamheid en veiligheid gedurende de gehele levenscyclus van een product zou moeten worden geïntegreerd. Dit is een smallere insteek voor mogelijke wijzigingen dan geldt voor klinische richtlijnen, maar een gerechtvaardigde vraag is in hoeverre SmPC’s als ‘living documents’ kunnen worden beschouwd als wijzigingen alleen vanuit vergunningshouders kunnen worden geïnitieerd.
Toch is het logisch dat aanpassingen niet door externe stakeholders kunnen worden doorgevoerd, maar onderdeel zijn van een formeel regulatoir proces. De SmPC is tenslotte geen zelfstandig klinisch document, maar een onderdeel van de EU-handelsvergunning waarin voorwaarden voor het gebruik van een geneesmiddel zijn vastgelegd. Wijzigingen kunnen gevolgen hebben voor de omvang van de vergunde toepassing en de baten-risicobeoordeling van het geneesmiddel. Wijzigingen kunnen ookjuridische consequenties voor vergunninghouder hebben. De SmPC legt immers vast binnen welke grenzen een fabrikant een product mag promoten richting zorgprofessionals en vormt de basis voor bijsluiters.
Geen eenvoudige tegenstelling
Discrepanties tussen SmPC’s en richtlijnen zijn lastig eenduidig te interpreteren. Soms weerspiegelen de verschillen dat richtlijnen sneller inspelen op nieuwe inzichten over gepast gebruik, soms simpelweg dat richtlijnen een andere vraag beantwoorden dan registratiedocumenten. Fabrikanten mogen ook niet zomaar nieuwe richtlijnaanbevelingen overnemen in hun communicatie wanneer deze (nog) niet zijn verankerd in de SmPC. Door de onderzoekers is daarnaast niet in kaart gebracht of publiek geïnitieerde studies voldoende kwaliteit en statistische power hebben voor het maken van SmPC-wijzigingen in de ogen van het EMA.
Dit alles neemt niet weg dat het wenselijk is om beter te borgen dat relevant onafhankelijk bewijs over veiligheid, effectiviteit en dosering ook binnen het regulatoire kader kan worden gewogen. De uitdaging is dus om te onderzoeken hoe beide documenten elkaar gedurende de levenscyclus van een geneesmiddel zouden kunnen aanvullen Gezien de mogelijke consequenties voor vergunningshouders (en hun belangen) zal het echter een behoorlijke uitdaging zijn hiertoe een voor alle partijen werkbaar en acceptabel mechanisme op te tuigen.
Bron: Axon Healthcare, European Journal of Clinical Pharmacology, European Medicines Agency (EMA), Europese Commissie (EC)
