Kostenbeheersing met bijwerkingen: Wat gebeurt er met de toegang tot innovatieve geneesmiddelen?

Wachttijden in wereldwijde context
Volgens EFPIA wordt het (langdurig) uitblijven van innovatieve geneesmiddelen in Europa veroorzaakt (pdf) door meerderefactoren in het traject van marktautorisatie tot nationale en soms regionale besluitvorming. De vertraging begint al in de autorisatie: het EMA doet daar gemiddeld langer over dan de FDA (430 vs. 356 dagen), en er worden in de EU relatief minder middelen toegelaten. EFPIA waarschuwt bovendien dat de kloof met de Verenigde Staten (V.S.) verder kan toenemen door het Amerikaanse Most Favoured Nation-beleid (MFN), dat investeringen van fabrikanten richting de V.S. trekt. De toegang tot innovatieve geneesmiddelen wordt daardoor steeds meer een geopolitiek machtsspel.

Minder hoge investeringen en tragere toegang maken Europa minder aantrekkelijk voor klinisch onderzoek, wat vervolgens de toegang tot nieuwe geneesmiddelen verder vertraagt. Zo ontstaat een vicieuze cirkel: minder investeringen en onderzoek zorgen voor een grotere kans dat de middelen later of in beperktere mate beschikbaar komen voor patiënten. Hierdoor neemt de kans toe dat comparatorgeneesmiddelen voor klinisch onderzoek steeds vaker (nog) niet beschikbaar zijn in Europa en wordt er nog minder onderzoek uitgevoerd.

Ook de concurrentiepositie van Europa op het gebied van geneesmiddelenontwikkeling en biotechnologische innovatie in bredere zin komt onder druk te staan. De Europese Commissie is zich ook bewust van dit probleem, en monitort sinds kort actief de voortgang rond het aantal klinische onderzoeken in Europa. Monitoring alleen zal echter niet volstaan, omdat het aantal gestarte klinische onderzoeken in Nederland tussen 2021 en 2025 met maar liefst46% is gedaald.

 

Verschillen in vertraging binnen Europa
De W.A.I.T.-indicator (pdf) en de aanvullende rapporten richten zich vooral op vertraging na Europese markttoelating. Nationale HTA-instanties hanteren verschillende vereisten en/of interpretaties omtrent de klinische bewijsvoering en vragen regelmatig extra informatie nadat fabrikanten hun dossier hebben ingediend. Uit onderzoek naar zes HTA-instanties blijkt dat er slechts voor een beperkt aantal vraagstukken brede overeenstemming bestaat (figuur 1).

 

Figuur 1: Overzicht van verschillen tussen nationale HTA-instanties (bron: EFPIA, Wolters et al. 2024)

 

Daarnaast beïnvloeden economische overwegingen de beslissing van fabrikanten om een vergoedingsdossier in te dienen. Zo zijn de bevolkingsgrootte en het bbp belangrijke factoren die bepalen of een markt aantrekkelijk is. Externe referentieprijzen beïnvloeden bovendien de lanceringsvolgorde, waarbij lancering in landen met lagere prijzen worden uitgesteld om prijsdruk in andere landen te voorkomen. Aan de andere kant mogen fabrikanten van sommige landen, bijvoorbeeld Bulgarije en Griekenland, daar pas een aanvraag indienen als het middel al in een specifiek aantal andere EU-landen wordt vergoed.

Tot slot is het belangrijk te realiseren dat vergoeding niet altijd (gelijke) toegang betekent. Beperkingen in de zorginfrastructuur kunnen toegankelijkheid remmen, bijvoorbeeld als noodzakelijke moleculaire diagnostiek niet wordt vergoed bij precisiegeneesmiddelen zoals ATMP’s. Ook verschilt het per land hoe snel beroepsgroepen innovatieve therapieën in klinische richtlijnen implementeren. Voor gepersonaliseerde oncolytica duurt dat bijvoorbeeld erg lang (figuur 2). Zelfs als een middel formeel wordt vergoed, ontbreekt soms alsnog het budget om het daadwerkelijk in te zetten. Volgens EFPIA komt dit in alle lidstaten voor, wat fabrikanten uiteraard zal ontmoedigen om innovatieve middelen te introduceren.

Figuur 2: Overzicht tijdslijnen tot vergoeding gepersonaliseerde oncolytica (bron: EFPIA, EBE Personalised Medicine Report (2018))

 

Access Hurdles Portal schetst ervaringen van fabrikanten
Via het European Access Hurdles Portal (pdf) geeft EFPIA nog meer inzage over de wachttijden, met name vanuit het perspectief van fabrikanten. Voor 91 innovatieve producten (2022–2025) blijkt dat meer dan de helft van de dossiers wel wordt ingediend, maar dat daarna het proces stokt. 61% is ingediend, en 64% van de totale wachttijd zit in nationale HTA-besluitvorming. Uiteindelijk is 53% van de dossiers goedgekeurd; 41% is nog in behandeling. Als fabrikanten geen vergoedingsdossier indienen, noemen zij meestal de beperkte economische haalbaarheid als reden, gevolgd door uitdagingen in het HTA-proces.

 

Globale inzichten uit de W.A.I.T.-indicator
De W.A.I.T. Indicator 2025 (161 EMA-geautoriseerde middelen, 2021-2024) bevestigt dat de toegang tot innovatieve geneesmiddelen in Europa onder druk staat. Zo wordt bijna de helft van alle middelen uit deze periode nog niet vergoed en is de gemiddelde wachttijd tot vergoeding opgelopen tot 597 dagen. Ook voor oncolytica is de wachttijd duidelijk opgelopen; bij combinatietherapieën is dat ook zo, maar vanwege de lage hoeveelheid geneesmiddelen is het patroon schokkeriger. Voor weesgeneesmiddelen (oncologisch en niet-oncologische) bleef de wachttijd in 2017-2024 nagenoeg gelijk, hoewel ze tussendoor ook een daling kenden waarvoor geen verklaring wordt gegeven (figuur 3).

 

Figuur 3: Overzicht wachttijden op EU-niveau (bron: EFPIA)

 

De W.A.I.T. indicator laat tevens grote verschillen tussen landen zien. In de meest recente editie varieert de wachttijd van 158 dagen in Duitsland tot 1.110 dagen in Roemenië. Dat Duitsland steevast de snelste toelating heeft hoeft geen verbazing te wekken. Dit heeft te maken met het relatief hoge bbp per capita en het Duitse vergoedingsstelsel. Daar geldt namelijk eerst een vrije prijsstelling. De HTA-beoordeling vindt pas na 6 maanden plaats, waarna een definitieve prijsafspraak wordt gemaakt. Deze volgorde versnelt de toegang, en de initiële vrije prijsstelling maakt het voor fabrikanten aantrekkelijk een middel als eerste in Duitsland te registreren met het oog op externe prijsreferentie. Na afronding van de HTA-beoordeling trekken fabrikanten echter regelmatig middelen terug (pdf) als de toegevoegde waarde onvoldoende is vastgesteld en interne prijsreferentie gaat gelden (pdf). Desalniettemin maakt de W.A.I.T.-indicator pijnlijk duidelijk dat het voor patiënten doorslaggevend kan zijn waar je woont.

Net als de wachttijd is ook de volledige beschikbaarheid van innovatieve middelen afgelopen jaren gedaald: in 2019 was 42% van de middelen volledig beschikbaar via publieke vergoeding, in 2025 is dat 28%. EFPIA rekent daarnaast ook andere routes mee, zoals toegang per individuele patiënt, onderzoeksprotocollen en eigen betalingen. Dit beschouwt het als voorbeelden van gedeeltelijke beschikbaarheid. Figuur 4 laat zien hoe het aantal (gedeeltelijk) beschikbare middelen zich verhoudt tot het totaal aantal EMA-geautoriseerde middelen, inclusief de ontwikkeling van het aandeel met beperkte beschikbaarheid.

 

Figuur 4: Overzicht beschikbaarheid op EU-niveau (bron: EFPIA)

 

Inzichten uit de W.A.I.T. indicator voor Nederland
Wachttijden
Voor Nederland laten de nieuwe cijfers zien dat de wachttijden voor innovatieve geneesmiddelen zijn opgelopen. De gemiddelde wachttijd voor EMA-geautoriseerde middelen steeg van 294 dagen (2017-2020) naar 493 dagen (2021-24), waardoor Nederland daalde van plek 4 naar plek 10 (figuur 5). Tegelijkertijd wijst de steevast lagere mediaan erop dat er sprake is van forse uitschieters. De groei is het sterkst zichtbaar bij oncolytica en weesgeneesmiddelen, de grootste groepen in de analyse die het algemene beeld daarmee beïnvloeden. Voor oncolytica is de wachttijd in Nederland bijna verdubbeld, van 270 naar 525 dagen. Wat betreft combinatietherapieën is het beeld ook hier minder stabiel door het geringe aantal middelen, al lijken de wachttijden in Nederland voor deze groep nog steeds korter dan het EU-gemiddelde.

 

Figuur 5: Vergelijkend overzicht wachttijden Nederland en EU (bron: EFPIA)

 

Vertraging binnen de sluis en farmaco-economische evaluaties
De W.A.I.T.-indicator maakt echter niet inzichtelijk via welke vergoedingsroutes middelen in Nederland lopen. Het ligt voor de hand dat vooral middelen die lang in de sluis zitten deze uitschieters veroorzaken, zoals ook een snelle blik in het Dashboard Doorlooptijden suggereert. Daarnaast zijn er enkele GVS-middelen met farmaco-economische evaluatie met relatief lange doorlooptijden. Voormalig minister Agema rapporteerde vorig jaar voor GVS-middelen (2015-2024) een geaggregeerde doorlooptijd van 693 dagen, op basis van een langere meetperiode vanwege het beperkte aantal middelen. Voor sluismiddelen lag de gemiddelde doorlooptijd in 2024 op 655 dagen, tegenover 285 dagen in 2018.

Voor zowel sluis- als GVS-middelen wees de minister erop dat vooral fase 1 veel tijd kost: de periode tussen marktautorisatie en het indienen van een volledig dossier door de fabrikant. Waar die vertraging precies vandaan komt, is niet eenduidig. Het kan gaan om strategische keuzes van fabrikanten, maar ook om aanvullende Nederlandse eisen voor de bewijsvoering. In het recente verleden zat de meeste tijd vaak in fase 3 (prijsafspraken), maar de afgelopen jaren is juist fase 1 langer geworden en fase 3 korter. Dit is op zich makkelijk te verklaren doordat geneesmiddelen die niet worden goedgekeurd door negatief SWP of mislukte onderhandelingen in de sluis blijven staan, en daarmee een steeds langere fase 1 kennen. Recent berichtte het ZIN dat het versnelling had bereikt in de beoordelingsfase (fase 2) voor zowel de sluis als FE. Dit trok het wat betreft de sluis spoedig weer terug toen bleek dat hetde ‘clock stops’ van fabrikanten niet had meegenomen. Per saldo bleef de doorlooptijd in fase 2 daardoor vrijwel gelijk.

 

Beschikbaarheid
Wat betreft de beschikbaarheid laat de W.A.I.T. indicator voor Nederland een daling zien van 70% (2017-2020) naar 54% (2021-24). De trend voor oncolytica springt het meest in het oog, en laat nagenoeg een halvering zien van 80% naar 41%. Dit zegt iets over vergoeding, maar niet automatisch over volledige toegang voor alle patiënten. EFPIA concludeert dat in Nederland vrijwel alle vergoede middelen ‘volledig beschikbaar’ zijn. In de W.A.I.T.-indicators van de afgelopen vijf jaar is de volledige beschikbaarheid voor Nederland op 100% geschat, behalve in de laatste versie: daar wordt 96% gemeld vanwege aanvullende bijlage 2-vergoedingsvoorwaarden in het GVS.

Hiermee gaat EFPIA echter voorbij aan het bestaan van protocollen zoals Voorwaardelijke Toelating (VT) en het (Orphan) Drug Access Protocol (O)DAP, waarbij middelen die nog niet in het verzekerde pakket zitten beschikbaar worden gesteld om aanvullend bewijs te verzamelen voor de SWP-beoordeling. Daardoor is het waarschijnlijk dat EFPIA de mate van volledige beschikbaarheid in Nederland ten opzichte van andere landen enigszins overschat. Tegelijk zou Nederland een stuk beter scoren als uitsluitend zou worden gekeken naar volledige beschikbaarheid (figuur 6). Daarbij geldt wel dat vergoeding van smallere indicaties dan de EMA-registratie niet zijn meegewogen in het begrip volledige beschikbaarheid, maar dit geldt voor alle landen. Dit speelt in Nederland geregeld, bijvoorbeeld bij 28% van de door het ZIN positief beoordeelde oncolytica in 2020-22.

 

Figuur 6: Vergelijkend overzicht beschikbaarheid Nederland en EU (bron: EFPIA)

 

Toegang tot innovatieve geneesmiddelen: Een groeiende maatschappelijke zorg
De toenemende wachttijden en afnemende beschikbaarheid van innovatieve geneesmiddelen hebben directe impact voor de patiënt, en raken dan ook steeds nadrukkelijker het maatschappelijke debat. Patiëntenorganisaties en de sector trekken hierbij nadrukkelijk aan de bel. Zo stelde KWF onlangs dat Nederlandse borstkankerpatiënten te lang moeten wachten in vergelijking met andere Europese landen, en dat de Nederlandse patiënt hierdoor in de kou staat. Dit beeld past bij de zichtbare trends in de W.A.I.T.-indicators. Ook vanuit de biotechnologiesector wordt dit beeld onderschreven. Organisaties als hollandbio en de VIG wijzen erop dat Nederland in toenemende mate moeite heeft om nieuwe, vaak complexe en kostbare therapieën tijdig beschikbaar te maken. De VIG focust hierbij vooral op de trends voor oncolytica.

 

Nederlandse zuinigheid als oorzaak van verslechterende toegang?
De gesignaleerde trends zijn zorgelijk, maar passen bij de heersende beleidsinzet op kostenbeheersing en het voorkomen van verdringing van zorg. De overheid weegt hierbij af hoe toegang tot kostbare therapieën kan worden gewaarborgd zonder dat dit ten koste gaat van andere vormen van zorg. Deze inzet op kostenbeheersing lijkt op het eerste oog vruchten af te werpen. De uitgaven aan dure geneesmiddelen laten vanaf 2020 een relatieve afname zien ten opzichte van het totale ziekenhuisbudget, terwijl er meer patiënten worden behandeld. Over een langere tijdsperiode bekeken hebben innovatieve geneesmiddelen (en diagnostiek) de uitgaven aan oncologische zorg echter wel degelijk doen stijgen. De huidige ontwikkeling kan deels worden verklaard door patentverloop waarmee besparingen worden gegeneerd.

De recente inzichten uit de W.A.I.T.-indicator suggereren dat Nederland in de praktijk voorzichtiger is geworden met het toelaten van nieuwe geneesmiddelen, ook in vergelijking met andere Europese landen. Dit is vooral zichtbaar bij oncolytica en weesgeneesmiddelen, waar de kosten per patiënt en budgetimpact vaak hoog zijn De prijs per patiënt lijkt daardoor vaker doorslaggevend te worden, zeker nu oncolytica steeds vaker gepersonaliseerd zijn. Juist waar de financiële risico’s het grootst zijn, neemt de terughoudendheid van de overheid begrijpelijkerwijs toe. Budgetimpact en kosten per patiënt wegen daarbij zwaar, omdat deze criteria bepalen of een middel in de sluis komt of een farmaco-economische evaluatie vereist.

 

Ontwikkelingen op de geneesmiddelenmarkt: Groeiende complexiteit en onzekerheid
Oncolytica
De trends vallen samen met veranderingen in de geneesmiddelenmarkt die de druk op de capaciteit van het ZIN vergroten Het ZIN beoordeelt steeds meer en complexere middelen, en een aanzienlijk deel hiervan betreft oncolytica. Ook in de W.A.I.T.-indicators is het aandeel oncolytica gestegen van ongeveer een kwart (2017-2020) tot een derde (2021-24). Door verdere personalisatie van oncolytica is de meerwaarde van nieuwe middelen vaak beperkt tot kleinere patiëntgroepen. Hierdoor is de bewijslast in registratiestudies doorgaans minder robuust, omdat deze vaker berust op surrogaatuitkomsten. De PASKWIL-criteria van de cieBOM leggen echter een nadruk op harde klinische eindpunten, met name overall servival en ziektevrije overleving. CieBOM-adviezen worden vervolgens gebruikt als belangrijke input in de adviesvorming van het ZIN omdat de beroepsgroep oordeelt over SWP.

Daarnaast verschuift de inzet van oncolytica naar vroegere ziektestadia. Het ZIN speelde hierop in met een rapport over SWP-beoordeling van (neo)adjuvante inzet van oncolytica. Dergelijke inzet gaat gepaard met een lagere klinische meerwaarde en grotere onzekerheid, omdat een patiënt dankzij de operatie en het vaak nog vroege ziektestadium vaak een relatief goede prognose en niet noodzakelijkerwijs een recidief krijgt. Tegelijkertijd gaat het potentieel om relatief grote patiëntgroepen, met risico op (soms ernstige) bijwerkingen. Überhaupt is het goed mogelijk dat innovatieve oncolytica relatief weinig meerwaarde hebben ten opzichte van de reeds vergoede standaardbehandeling. VWS zal in dergelijke situaties het advies krijgt een zeer hoge korting te bedingen, waar de fabrikant niet altijd mee akkoord kan gaan.

 

Weesgeneesmiddelen
Ook bij weesgeneesmiddelen nemencomplexiteit en onzekerheden toe, met gevolgen voor beoordeling en prijsafspraken. Hierbij kan vooral worden gedacht aan de opkomst van ATMP’s omdat deze therapieën vaak pas na vele jaren hun, op moment van beoordeling vaak nog onzekere, effect laten zien. Ondertussen zijn de kosten per patiënt zeer hoog, en deze kosten moeten in een keer worden betaald omdat het gaat om een eenmalige toediening.

Het Nederlands vergoedingsbeleid probeert onzekerheid vooraf te beperken, doorgaans via vertrouwelijke kortingsafspraken tussen VWS en de fabrikant. Deze afspraken zijn effectief voor veel intramurale geneesmiddelen, want de budgetimpact wordt direct verlaagd waardoor het financiële risico voor het zorgstelsel wordt beperkt. Voor ATMP’s is de toepassing van kortingen echter zeer lastig. De onzekerheid bij deze therapieën betreft immers niet alleen de effectiviteit op korte termijn, maar vooral de duurzaamheid van het effect over meerdere jaren tot decennia. Die onzekerheid is daardoor moeilijk te vertalen in een korting vooraf, omdat niet duidelijk is welk deel van de prijs correspondeert met de eventueel gerealiseerde gezondheidswinst. Wellicht schuilt in deze complexiteit een oorzaak van de dalende trend wat betreft de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen, gecombineerd met de stijgende wachttijd.

 

Toegang in het Toekomstbestendig Stelsel: Een betere balans tussen vergoeding en bewijs?
 Een mogelijke route om de toegang tot innovatieve geneesmiddelen te verbeteren is bewijsontwikkeling en vergoeding beter op elkaar af te stemmen, omdat ze in elkaars verlengde liggen. Nu worden onzekerheden vooral vooraf afgedekt via vertrouwelijke kortingsafspraken, maar juist bij middelen met beperkt of onzeker bewijs zijn aanvullende instrumenten gewenst. Het ZIN wil dan ook stappen zetten in de verbetering en standaardisering van VT binnen het Toekomstbestendig Stelsel Geneesmiddelen (TSG). Wellicht moet worden overwogen ook een vaste en duidelijke plek voor trajecten zoals het (O)DAP en DRUP in te bouwen, evenals voor weesgeneesmiddelarrangementen. Ook alternatieve vergoedingsmodellen kunnen een deel van de oplossing zijn, vooral bij therapieën met onzekerheid op de lange termijn.

Door dergelijke onderzoekstrajecten en innovatieve vergoedingsmodellen consistenter en grootschaliger in te richten, en te verhelderen welke trajecten en opties wanneer van toepassing kunnen zijn, kunnen onzekerheden sneller en systematischer worden verkleind op basis van real-world data (RWD). Tot slot zal wellicht ook de betalingsbereidheid moeten worden herzien gezien de internationale context, daar de focus op kostenbeheersing in de nabije toekomst mogelijk niet langer houdbaar is met het oog op de beschikbaarheid van innovatieve geneesmiddelen.