ZIN presenteert verbetersuggesties voor de voorwaardelijke toelating van weesgeneesmiddelen, conditionals en exceptionals

Voorwaardelijke toelating: toegang tot nieuwe geneesmiddelen staat voorop

VT-procedures versnellen de toegang tot veelbelovende geneesmiddelen die nog niet voldoen aan het ‘Stand van de Wetenschap en Praktijk’ (SWP)-criterium van het ZIN voor vergoeding uit het basispakket. Het doel is om binnen 7 tot 14 jaar aanvullende gegevens te verzamelen voor de SWP-beoordeling. Gedurende dit traject worden geneesmiddelen voorwaardelijk toegelaten, mits er sprake is van een ‘unmet medical need’ volgens de EMA-definitie. Dit geldt specifiek voor de volgende categorieën geneesmiddelen:

• Weesgeneesmiddelen: Ontwikkeld voor zeldzame (≤ 5 op 10.000 mensen) en levensbedreigende of chronisch verzwakkende aandoeningen. Zonder financiële stimulansen economisch niet rendabel.
• Exceptionals: Geneesmiddelen met EMA-marktautorisatie onder uitzonderlijke omstandigheden, zoals bij extreem zeldzame aandoeningen of ethische bezwaren tegen uitgebreid onderzoek.
• Conditionals: Voorwaardelijk goedgekeurde geneesmiddelen door het EMA, waarbij snelle toegang voor patiënten zwaarder weegt dan de nog ontbrekende gegevens voor volledige markttoelating.

Het proces voorafgaand aan een VT-procedure

Voordat een middel als VT-kandidaat wordt aangewezen, doorloopt het verschillende fasen. In fase 0 beoordeelt het ZIN samen met de registratiehouder of de VT-route geschikt is. Bij een positieve uitkomst beoordeelt het ZIN in fase 1 het onderzoeksvoorstel, waarna – indien het ZIN positief oordeelt – de minister het middel kan aanwijzen als VT-kandidaat.

In fase 2 stelt de registratiehouder, samen met het Buro Financiële Arrangementen Geneesmiddelen (BFAG) van het ministerie van VWS, een prijsarrangement vast voor tijdens de VT-procedure en wordt een convenant opgesteld met betrokken partijen, waaronder patiëntenorganisaties en beroepsgroepen. Dit convenant waarborgt een passende uitvoering en beëindiging van het traject, met name voor het geval dat het middel niet wordt toegelaten tot het verzekerde pakket. De streefduur voor fase 2 is 6 maanden, waarna het VT-traject start.

Daarnaast verplicht het ZIN een registeronderzoek, naast het hoofdonderzoek, om gegevens van patiënten die niet aan het hoofdonderzoek deelnemen te verzamelen. Ook bij dit registeronderzoek zijn patiëntenorganisaties en beroepsgroepen betrokken. De bewijsvoering voor de SWP komt voort uit het hoofdonderzoek, maar het nevenonderzoek kan als aanvullend bewijs dienen.

Evaluatie van de VT-procedure

Het ZIN evalueert de VT-procedure om de twee jaar. Dit jaar vond de tweede beoordeling (pdf) plaats sinds de start van de VT-procedures in 2020. Er zijn drie VT-procedures gestart, met vier geneesmiddelen als potentiële VT-kandidaat. Ook is er in 2024 een VT-procedure gestaakt. Bij de doorgelopen procedures zijn knelpunten naar voren gekomen, die wij in dit artikel nader zullen bespreken.

Voortgang middelen aangewezen voor VT-procedure

Atidarsagene autotemcel (Libmeldy®)
Atidarsagene autotemcel is een behandeling voor Metachromatische leukodystrofie (MLD), een stofwisselingsziekte. MLD werd door het ZIN beoordeeld als geschikte VT-kandidaat. Er was onvoldoende dat deze behandeling voor kinderen met minimale symptomen van MLD voldeed aan het SWP-criterium. De beoordeling van het VT-onderzoeksvoorstel verliep soepel, mede doordat er al een register was opgezet via het Regie op Registers-project. Hierdoor kon het verplichte nevenonderzoek snel worden opgezet.

De grootste vertraging ontstond echter tijdens de prijsonderhandelingen in fase 2. De registratiehouder en het BFAG bereikten aanvankelijk geen akkoord over een verlaagde prijs, waardoor het traject ruim zeven maanden stillag. Pas nadat de prijsafspraken waren vastgesteld, kon de minister het advies van het ZIN overnemen en kon de procedure doorgaan. Momenteel wordt nog gewerkt aan het convenant, eveneens onderdeel van fase 2. Zodra aan de voorwaarden wordt voldaan, kan het VT-traject worden gestart.

Teduglutide (Revestive®)
Teduglutide is een behandeling voor kortedarmsyndroom en werd door het ZIN geselecteerd als potentiële kandidaat voor een VT-traject na een negatieve beoordeling op SWP voor een selecte groep patiënten (zie tabel 1). Het onderzoeksvoorstel werd snel goedgekeurd, mede doordat er voorafgaand aan de aanvraag al veel voorbereidend werk was verricht. Ondanks deze snelle start, liep de procedure vast in fase 2. Het convenant kon niet tijdig worden afgerond.

De reden was dat niet alle betrokken partijen, waaronder bijvoorbeeld patiëntenorganisaties en beroepsorganisaties, een rechtspersoon waren. Hierdoor konden zij, juridisch gezien, het document niet ondertekenen. Daarnaast moest het onderzoeksprotocol nog worden goedgekeurd door de Medisch Ethische Toetsingscommissie (METC), wat extra vertraging opleverde. Alles tezamen werd de gestreefde doorlooptijd niet gehaald. Wel heeft het ZIN de minister onlangs geadviseerd (pdf) het VT-traject voor teduglutide te starten.

Risdiplam (Evrysdi®)
Risdiplam is een middel dat nog niet-bewezen effectief is voor de behandeling van SMA-patiënten van 25 jaar en ouder en doorloopt een aangepast VT-traject. De reden is onder meer dat Nusinersen, een ander geneesmiddel met een vergelijkbaar werkingsmechanisme, al in een VT-traject (uit het oude stelsel) zat. Om dubbel werk te voorkomen, werd besloten het VT-onderzoek van nusinersen uit te breiden naar SMN2-mRNA modulerende therapieën. Dit maakte het proces echter complex en tijdrovend.

Verder vroeg de registratiehouder van risidiplam tijdelijk uitstel van de convenantbesprekingen tot de prijsafspraken waren afgerond. Pas in het voorjaar van 2024 werd een prijsakkoord bereikt, maar het addendum op het convenant voor nusinersen is nog niet ondertekend. Risdiplam is daarmee nog niet voorwaardelijk toegelaten. Hierdoor hebben de SMA-patiënten van 25 jaar en ouder, die vanwege scoliose niet te behandelen zijn met nusinersen, nog geen toegang tot SMN2-mRNA modulerende behandeling. Inmiddels heeft het ZIN de minister geïnformeerd dat het beoogde gezamenlijke VT-traject geen doorgang zal vinden. Het ZIN verkent nu een losstaand VT-traject voor risdiplam bij patiënten met spinale musculaire atrofie ouder dan 25 jaar.

Voortgang lopende VT-procedures in 2024

rhPTH 1-84 (Natpar®)
Het VT-traject van rhPTH 1-84 werd op 1 mei 2024 vroegtijdig stopgezet omdat de fabrikant per eind 2024 een wereldwijde productiestop had aangekondigd vanwege productieproblemen. Dit middel was geregistreerd als conditional als aanvullende behandeling voor chronische hypoparathyreoïdie. Omdat het middel een unmet medical need vervulde, adviseerde het ZIN om behandelaren en patiënten voldoende tijd te geven voor een overstap. Het ging in totaal om 20 patiënten. Ondanks dat VT-traject voortijdig werd gestopt, werd de einddatum niet ingekort in de Regeling zorgverzekering. Dit leidde tot verwarring bij patiënten en betrokken partijen.

Ataluren (Translarna®)
Ataluren is geregistreerd als conditional voor de behandeling van spierdystrofie van Duchenne als gevolg van een zogeheten nonsense-mutatie in het dystrofine-gen, bij ambulante patiënten van 2 jaar en ouder. De CHMP adviseerde echter op 26 januari 2024 om de marktautorisatie niet te vernieuwen wegens gebrek aan effectiviteit. De Europese Commissie (EC) heeft dit advies destijds niet overgenomen, omdat het wilde wachten op onderzoek met meer Real World Data (RWD). In 2024 heeft de CHMP nogmaals negatief geoordeeld.

Als de EC ditmaal het negatieve CHMP-advies wel overneemt zal het middel waarschijnlijk van de Europese markt verdwijnen. In dat geval heeft het ZIN in ieder geval al geadviseerd het VT-traject vroegtijdig te beëindigen. Naar aanleiding van deze casus benadrukken Nederlandse zorgprofessionals de moeilijkheid om klinische relevantie vast te leggen in een convenant, terwijl de CHMP nog beoordelingen uitvoert.

Knelpunten en oplossingsrichtingen uit de tweede evaluatie

Selectiecriteria voor een VT-procedure 
De opgedane ervaring met de sinds 2020 gestarte VT-procedures bracht verschillende knelpunten naar voren. Een van de grootste problemen is dat niet alle geneesmiddelen die voldoen aan de selectiecriteria ook daadwerkelijk in de VT stromen. Sommige extramurale en sluisgeneesmiddelen worden niet actief door het ZIN gesignaleerd, waardoor mogelijk geschikte kandidaten buiten beeld blijven. Het ZIN gaat onderzoeken hoe triage van mogelijke VT-kandidaten kan worden verbeterd. Dit wordt geïntegreerd in de door de minister van VWS reeds geplande stelselverbetering voor het pakketbeheer van geneesmiddelen.

Ook zien registratiehouders van conditionals vaak af van een VT-traject, mede door de administratieve lasten en de verplichting om een nevenonderzoek op te zetten (het voornoemde registeronderzoek). Dit nevenonderzoek wordt niet altijd als nuttig ervaren, daar het hoogstens aanvullend bewijs genereert wat betreft de SWP. Voor registratiehouders van conditionals is het daarom meer opportuun de definitieve/onvoorwaardelijke marktautorisatie van het EMA af te wachten.

Doorlooptijd fase 2
Hoewel fase 1 goed verliep, is de doorlooptijd van de procedure in fase 2 een knelpunt. Bij de doorlopen/doorlopende trajecten, duurde het aanzienlijk langer dan de beoogde zes maanden om tot een convenant en prijsakkoord te komen. Dit werd onder andere veroorzaakt door moeizame onderhandelingen tussen registratiehouders en het BFAG, en juridische obstakels zoals het feit dat niet alle betrokken partijen rechtspersonen zijn.

Inmiddels is een aantal aanpassingen doorgevoerd om de doorlooptijd van fase 2 te verkorten, zoals het versoepelen van de eisen rond de indicatiecommissie. Een indicatiecommissie geeft advies over het starten of stoppen van een behandeling bij een individuele patiënt, om zo gepast gebruik te bevorderen. Stakeholders zijn positief over de input, maar de vereiste samenstelling van de indicatiecommissie was vaak niet haalbaar. Het ZIN benadrukt dat deze eisen niet wettelijk zijn vastgelegd, en bekijkt inmiddels per aanvraag wat haalbaar en wenselijk is.

Tevens gaat het ZIN onderzoeken hoe het opstellen van een convenant kan worden vergemakkelijkt en hoe de werkbelasting bij VT-procedures kan worden verminderd. Verder mogen partijen niet meer wachten met het opstellen van een convenant tot het bereiken van een prijsarrangement, zoals plaatsvond bij risidiplam. Het ZIN informeert het ministerie van VWS inmiddels actief over potentiële VT-procedures, zodat het BFAG zich beter kan voorbereiden. Indien de minister het ZIN-advies overneemt om een VT-procedure te starten, zal dit vanaf nu nadrukkelijker in de bijbehorende brief worden aangegeven.

Voortgang verbeterpunten uit de eerste evaluatie

Onafhankelijke financiering
De financiering van behandelaren, patiëntenorganisaties (als die al bestaan voor de betreffende aandoening) en dataverzameling, blijft zowel voor het hoofdonderzoek als het verplichte nevenonderzoek een probleem. In de huidige opzet kunnen deze partijen alleen door de registratiehouder worden gefinancierd, wat hun onafhankelijkheid kan ondermijnen. Dit knelpunt werd al benoemd in de eerste evaluatie, maar is nog niet opgelost. Het ZIN roept het ministerie van VWS op een oplossing te zoeken voor dit probleem.

Twee geneesmiddelen voor dezelfde indicatie in een VT-procedure
Door een wijziging in de procedure sinds de eerste evaluatie is het inmiddels mogelijk om een tweede geneesmiddel voor dezelfde indicatie toe te voegen aan een lopend VT-traject. Dit kan echter de inclusie van patiënten in het VT-onderzoek van het eerste middel vertragen. Bij weesgeneesmiddelen is het vooral een risico, vanwege hun lage prevalentie. Het ZIN stelde in het verleden al voor om in dergelijke gevallen de maximale termijn van de VT-procedure te verlengen van zeven naar veertien jaar. Voormalig minister Kuipers heeft dit voorstel in 2023 overgenomen (pdf)

Verduidelijking ‘unmet medical need’
Sinds de eerste evaluatie is het VT-selectiecriterium ‘unmet medical need’ verduidelijkt. Hoewel de beoordeling van dit criterium door het EMA doorgaans duidelijk is, wordt het niet altijd expliciet of specifiek genoeg beschreven voor alle patiëntengroepen. Wanneer bijvoorbeeld een alternatief geneesmiddel al door het EMA is goedgekeurd, maar nog niet in het basispakket zit, kan er nog steeds sprake kan zijn van een ‘unmet medical need’ in Nederland. Het ZIN zal op dit punt aanwijzingen vanuit de beroepsgroep en patiëntenvereniging nadrukkelijker mee gaan wegen.

Onderscheid VT-procedures en (O)DAP-procedures
Het ZIN heeft meer duidelijkheid gegeven over de verschillen tussen VT, het Drug Access Protocol (DAP) en het Orphan Drug Access Protocol (ODAP). Bij eerstgenoemde gaat het om middelen die nog niet voldoen aan de SWP, terwijl dit bij de laatstgenoemde wel het geval is (hetzij onder strikte randvoorwaarden). Wel gaat het zowel bij VT- als bij (O)DAP-procedures om middelen die nog niet tot het verzekerde pakket zijn toegelaten.

Desalniettemin benadrukken registratiehouders een gebrek aan transparantie wat betreft de door het BFAG (VWS) gehanteerde budgetoverwegingen in het prijsarrangement bij VT-procedures. Deze overwegingen zijn beter inzichtelijk in het geval van (O)DAP-procedures. Daar ervaren registratiehouders bovendien vlottere en minder arbeidsintensieve processen.

Het ZIN zal het kritiekpunt wat betreft transparantie doorspelen naar het Ministerie van VWS en zal een blik werpen op betaalmodellen die worden gehanteerd bij (O)DAP of in andere landen. Ook wil het ZIN samen met ZN (mede-uitvoerder van de (O)DAP-trajecten) en VWS de mogelijkheden voor een gemeenschappelijke procedure verkennen waarbij de sterke punten van zowel de DAP, ODAP als VT worden geïntegreerd.

Het ZIN verwacht dit jaar nog meerdere potentiële VT-kandidaten voor te leggen, wij houden u op de hoogte!