RNA-interferentie: een therapie voor de toekomst?

Hoe werkt RNAi?

RNA-inferentie werd ontdekt in de jaren ’90 door Andrew Fire en Craig Mello, hetgeen hen in 2006 de Nobelprijs voor de Fysiologie van Geneeskunde opleverde. Het is een proces dat plaatsvindt bij levende organismes en kan worden nagebootst in medicatie. Medicijnen die gebruik maken van RNAi zijn sinds 2019 toegestaan in Europa en de VS. 

RNAi grijpt in op de expressie van genen. Kleine RNA-fragmenten binden zich hierbij aan het mRNA (messenger RNA). mRNA kan worden gezien als het ‘doorgeefluik’ tussen het DNA en de uiteindelijke eiwitsynthese. Het betreffende stuk mRNA wordt vervolgens vernietigd. RNAi ‘verstoort’ op deze manier gericht de genexpressie en blokkeert zo de eiwitsynthese.

Een aantal huidige toepassingen van RNAi

RNAi bij hATTR-geïnduceerde neuropathie
Alnylam Pharmaceuticals wordt gezien als de marktleider in de ontwikkeling van medicijnen op basis van RNAi. Toen de investeringen in RNAi opdroogden – door gebrek aan nieuwe therapieën – en farmaceuten als Roche, Merck en Novartis zich terugtrokken uit deze markt, wist Alnylam in augustus 2018 goedkeuring te verkrijgen voor Onpattro (patisiran), een medicijn gebaseerd op RNAi. Aan de lancering van dit medicijn ging een ontwikkelingsproces van 16 jaar vooraf.

Onpattro wordt ingezet bij patiënten met neuropathie (zenuwlijden) veroorzaakt door hereditaire (erfelijke) transthyretine amyloïdose (hATTR). Dit is een zeldzame en progressieve aandoening waarbij op verschillende plekken in het lichaam eiwitophopingen kunnen ontstaan. Deze kunnen vervolgens neerslaan op onder meer perifere zenuwen, hetgeen polyneuropathie (schade aan de zenuwuiteinden in armen en benen) kan veroorzaken. Voor patiënten leidt dit vaak tot een doof gevoel, pijn en evenwichtsproblemen. De gemiddelde overleving van hATTR-patienten na diagnose is 10 jaar. Uit onderzoek (pdf) bleek dat Onpattro het optreden van deze zenuwschade vertraagt, en soms zelfs reverseert.

Het EMA (pdf) keurde Onpattro goed voor volwassenen met de eerste twee stadia van polyneuropathie, hetgeen is overgenomen door het ZIN (pdf). In het licht van deze nieuwe behandelmogelijkheden wees ook het Nederlands Tijdschrift van Geneeskunde op het belang van vroegtijdige diagnose van hATTR.  

RNAi bij hATTR-geïnduceerde cardiomyopathie (hartspierziekte)
hATTR kan ook leiden tot hartproblemen, door eiwitophopingen rondom het hart. Hierdoor kan de hartspier minder goed samentrekken waardoor de pompfunctie van het hart verslechtert. Vooral deze groep patiënten heeft een lage levensverwachting na diagnose.

16 oktober jl. heeft Alnylam goedkeuring aangevraagd bij het EMA om het middel Amvuttra (vutrisiran) in te zetten bij deze groep patiënten. Uit onderzoek bleek dat dit middel de mortaliteit, het aantal cardiologische events, en de symptomen van hATTR verlaagt. Zowel het EMA (pdf) als het ZIN (pdf) hebben dit middel reeds goedgekeurd voor gebruik bij hATTR-geïnduceerde polyneuropathie. Volgens een rapportage (pdf) van het EMA uit 2022 moet het klinisch voordeel voor cardiomyopathie nog worden bevestigd.

RNAi bij hypercholesterolemie (te hoog cholesterolgehalte in het bloed) en hyperlipidemie (te veel vetten in het bloed)
Inmiddels zijn meerdere grote farmaceuten weer terug op de markt van RNAi. Zo heeft Novartis medicatie (Leqvio) ontwikkeld tegen (familiaire) hypercholesterolemie op basis van RNAi. Amgen is hier momenteel ook mee bezig (Olparisan). Deze middelen grijpen in op de cholesterolhuishouding en zorgen ervoor dat er minder LDL-cholesterol vrijkomt in het bloed. Dit vermindert de kans op atherosclerose (‘slagaderverkalking’), wat kan leiden tot hartinfarcten, beroertes en nierschade. De EFPIA ziet grote belofte in deze klasse medicijnen om de toekomstige ziektelast te bedwingen. Ondertussen ontwikkelt Arrowhead Pharmaceuticals een RNAi-therapie (Plozasiran) tegen een zeldzame erfelijke vorm van hyperlipidemie. 

De uitdagingen en kansen van RNAi

Uitbreiding toepassingen door direct targeting
Ondanks deze veelbelovende ontwikkelingen, die tot een heuse “RNAi renaissance” hebben geleid, bestaan er ook uitdagingen die de toepassing van deze technologie in de weg kunnen staan. Zo kunnen medicijnen gebaseerd op deze techniek vooral targets in de lever bereiken. Dit belemmert de reikwijdte van mogelijke toepassingen.

Wel heeft Arrowhead Pharmaceuticals (pdf) in september 2023 gemeld dat het een RNAi-medicijn tegen inflammatoire longaandoeningen direct in het longweefsel heeft ingebracht. Dyne Therapeutics (pdf) en Avidity Biosciences willen de techniek van RNAi vooruit helpen door antilichamen in te zetten voor het afleveren van medicijnen tegen de ziekte van Duchenne. Hierbij ging het om een fase 1/2a klinische trial. 

Voorts kondigde Alnylam in oktober 2023 aan dat het, hoewel eveneens in een vroeg stadium van onderzoek, was geslaagd een beoogd RNAi-medicijn tegen alzheimer in de hersenen in te brengen. Wetenschappers van Northwestern Medicine deden in 2024 een andere ontdekking (pdf), namelijk dat ook in het ontstaan van alzheimer natuurlijke RNAi-mechanismes een rol te spelen. Korte, giftige RNA-strengen bleken bij te dragen aan hersenceldood en DNA-schade, terwijl beschermende RNA-strengen afnemen met de leeftijd. Bovendien bleken deze beschermende strengen meer aanwezig bij mensen met een, voor hun leeftijd, buitengewoon goede geheugenfunctie.

Toenemende rol van AI 
Het is interessant om te zien welke rol data-innovatie en AI kunnen spelen in de verdere ontwikkeling van medicatie op basis van RNAi. Zo werkt Eli Lilly op dit moment samen met Insitro, een bedrijf dat machine learning inzet om nieuwe medicatie te ontwikkelen, ook op het gebied van RNAi. Daarnaast heeft Dotmatics een dataplatform opgezet waarmee DNA- en RNA-stengen beter kunnen worden gevisualiseerd, hetgeen behulpzaam kan zijn bij de ontwikkeling van RNAi-therapieën.

RNAi, een therapie voor de toekomst?

Kortom, RNAi heeft zich inmiddels bewezen als een veelbelovende technologie voor de behandeling van diverse aandoeningen. Voor zover wij weten blijft de toepassing desondanks tot nu toe beperkt tot zes middelen. Ook zijn er uitdagingen, zoals de beperkte doelgerichtheid van RNAi-medicijnen buiten de lever. De verdere ontwikkeling van innovatieve aflevertechnieken, samen met de inzet van data-innovatie en kunstmatige intelligentie, zouden deze barrières mogelijk kunnen overwinnen.