Het duurt jaren voordat een geneesmiddel vanaf het eerste idee uiteindelijk beschikbaar is voor patiënten. De Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW) denkt dat dit veel efficiënter kan. Er is vooral nog veel winst te behalen in de ontwikkel- en testfase en in de procedures voor markttoelating.
Onlangs publiceerde de KNAW het adviesrapport ‘Efficiency gains through innovation in medicines development’ (pdf), waarin is gekeken naar welke mogelijkheden de wetenschap biedt om de toegang tot nieuwe geneesmiddelen efficiënter te maken. De organisatie pleit in het rapport voor een landelijke coördinatie om wetenschappers te ondersteunen en samenwerking te bevorderen.
Het proces van geneesmiddelenontwikkeling, hoe zat dat ook alweer?
Wanneer het idee ontstaat om een geneesmiddel te ontwikkelen, worden in de preklinische fase vaak wel 8000 zogenaamde ‘kandidaat-medicijnen’ ontwikkeld. Dit zijn moleculen die uiteindelijk mogelijk kunnen worden doorontwikkeld tot een geneesmiddel. In deze fase wordt de mogelijke therapeutische werkzaamheid van deze moleculen getest op weefsels of dieren om vervolgens door te stromen naar de klinische fase. In deze eerste (preklinische) fase vallen bijna alle moleculen af en gaan er maar een paar door naar de klinische fase.
Deze overgebleven moleculen worden vervolgens in de klinische fase op mensen getest (gezonde vrijwilligers en patiënten). Gedurende dit traject valt wederom het merendeel af en uiteindelijk mag er slechts één molecuul op de markt worden geïntroduceerd als geneesmiddel.
Hiervoor is eerst nog een handelsvergunning nodig, die binnen Europa doorgaans bij het EMA wordt aangevraagd. De klinische data worden hier door de Committee for Medicinal Product for Human Use (CHMP) getoetst op kwaliteit, veiligheid, werkzaamheid en er wordt een risico-assessment gedaan. Op basis van het advies dat hieruit rolt kan de Europese Commissie besluiten om een handelsvergunning af te geven.
Vanaf dat moment mag de fabrikant het geneesmiddel in de EU op de markt brengen en dus ook in Nederland. Dat betekent echter nog niet dat Nederlandse patiënten ook al gelijk toegang hebben tot de behandeling. Eerst adviseert het Zorginstituut de minister van VWS nog over de pakketwaardigheid van het geneesmiddel. De minister maakt uiteindelijk de beslissing of een geneesmiddel vanuit de basisverzekering vergoed gaat worden.
Dit hele traject (van idee tot vergoeding) neemt gemiddeld zo’n 12 jaar in beslag en kost gemiddeld € 2,2 miljard. Dan heeft de fabrikant nog ca. 7-8 jaar om zijn investering terug te verdienen en winst te maken, voordat het patent verloopt.
Waar kan het beter?
In het rapport van de KNAW wordt gesteld dat er voornamelijk een efficiëntieslag gemaakt kan worden in de ontwikkelingsfase (preklinisch), het klinische onderzoek en de beoordelingsprocedures voor markttoelating. Voor elk van deze fases worden in het adviesrapport verbeterpunten aangemerkt, waarmee het veld aan de slag zou kunnen.
Doorontwikkeling preklinische modellen
Uit het adviesrapport van de KNAW blijkt dat er al in de vroege ontwikkelingsfase van medicijnen kansen liggen. De predictiemodellen die worden gebruikt om te voorspellen wat de waarde van moleculen mogelijk kunnen hebben voor de klinische praktijk, zijn vaak te beknopt. Het gaat dan voornamelijk om de onderzoeken met dieren. De dieren of typen onderzoek die met dieren worden gedaan, zijn niet altijd toereikend genoeg om ook daadwerkelijk het effect van een mogelijk geneesmiddel op mensen te voorspellen. Hierdoor is het tijdens de ontwikkelingsfase lastig om in te schatten of een ontwikkelingstraject wel of niet doorgezet moet worden. Het aantal moleculen waarmee elke onderzoeksfase in wordt gegaan, zou daarmee fors omlaag kunnen worden gebracht, wat zowel tijd als geld kan schelen.
Tevens zouden de moleculen die het ontwikkeltraject wel helemaal kunnen doorlopen ‘meer kans’ hebben om te slagen als geneesmiddel. Een van de vragen is dan ook of dierproeven wel altijd nodig zijn en in hoeverre dieren kunnen worden vervangen door orgaanmodellen in de preklinische fase, vanzelfsprekend zonder dat dit later gevaar voor patiënten op gaat leveren. Implementatie van innovatieve preklinische modellen is zeker mogelijk en er is op het gebied van stoppen met dierproeven wat beweging, maar hier zal de wet- en regelgeving ook op moeten worden aangepast.
Efficiënter klinisch onderzoek
Na de preklinische fase gaan therapieën die veilig geacht worden en mogelijk effectief zijn voor mensen de eerste fase van het klinische onderzoek in. Vanuit die fase gaat ongeveer 60% door naar fase 2, 30% redt het tot fase 3 (grootschalige klinische studie) en daarvan valt nog eens de helft af. Een zeer inefficiënt proces dus waaraan veel tijd en geld verloren gaat. Om deze percentages op te krikken wordt in het rapport aanbevolen om onder andere:
- Patient Reported Outcome Measures (PROM’s) meer te integreren in de klinische studies en minder focus te leggen of een effect wel of niet ‘significant genoeg’ is om te spreken van een klinisch effect. Met andere woorden, een niet-significant effect kan alsnog klinische relevantie hebben voor patiënten;
- in de ontwikkeling van geneesmiddelen minder te richten op één specifieke ziekte, veroorzaakt door één specifiek genetisch defect, zoals bij verschillende vormen van kanker of zeldzame ziekten. In plaats daarvan zouden geneesmiddelontwikkelaars zich meer kunnen richten op de onderliggende ziekteprocessen, waardoor vanuit 1 ‘type’ geneesmiddel meerdere ziekten waar maar weinig patiënten voor zijn te onderzoeken (en later te behandelen);
- klinische parameters in onderzoeken te standaardiseren;
- alternatieve onderzoeksmethoden meer te integreren in het geneesmiddelenonderzoek. De Randomized Controlled Trial (RCT) geldt in principe als de gouden standaard voor het fase 3-onderzoek, maar deze onderzoeksopzet is – zeker voor geneesmiddelen waar maar weinig patiënten zijn – niet toereikend. Daarnaast kost het uitvoeren van een RCT überhaupt veel tijd en geld. Voorbeelden van alternatieve studievormen zijn studies zonder placebogroep, cohortstudies en single arm studies. Instanties die later een behandeling moeten gaan beoordelen op effectiviteit, veiligheid etc. zullen daarin echter ook een slag moeten maken en dit soort onderzoeken als toereikend gaan accepteren.
Een eerder rapport (pdf) van BS Health Consultancy liet al zien dat de beoordelingsprocedures voor het verkrijgen van een handelsvergunning (EC) en uiteindelijke opname in het basispakket in NL veel tijd in beslag kan nemen. Deze zogenaamde ‘doorlooptijd’ duurt gemiddeld bijna een jaar en soms zelfs langer. Complexe beoordelingsprocedures, die vaak niet meer toereikend zijn voor het beoordelen van nieuwe, innovatieve geneesmiddelen, liggen hier onder andere aan ten grondslag. De KNAW stelt op haar beurt dat de wetenschap zich meer zou kunnen verdiepen in de doorontwikkeling van post-marketinginstrumenten, om met real world data een verbeterde bewijslast voor deze behandelingen rond te krijgen.
Beoordelingsprocedures op maat
De wens van voorschrijvers, patiënten en fabrikanten is om deze doorlooptijden te verkorten en patiënten eerder beschikbaar te krijgen. In het maatschappelijke debat over de lange doorlooptijden staan de moeizame en tijdrovende prijsonderhandelingen meestal centraal. Het gaat dan om voornamelijk dure, innovatieve geneesmiddelen die in de sluis zijn geplaatst en waarvoor de minister van VWS een financieel arrangement oftewel prijsafspraak maakt met de fabrikant.
Het Zorginstituut wijst binnen dit vraagstuk echter niet alleen naar de wetenschap of de instanties, maar legt ook een gedeelde verantwoordelijkheid bij de fabrikant. In de ‘Monitor Weesgeneesmiddelen 2020’ stelt het instituut dat fabrikanten onder andere zorg kunnen dragen voor een snellere dossiervorming, het ZIN meer aandacht kan besteden aan de beoordeling van N=1 studies en VWS de patiëntenorganisaties beter zou kunnen ondersteunen bij het leveren van input.
Kortom, er is nog een wereld te winnen als het gaat om een efficiëntere geneesmiddelenontwikkeling. Om te voorkomen dat wet- en regelgeving goede initiatieven in de weg zit, zullen alle spelers (ontwikkelaars en instanties) een bijdrage moeten leveren. De adviezen in het genoemde rapport, zijn niet alleen van deze tijd en spelen al langer: een proces van lange adem dus.
Bron: Axon Healthcare, Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW), Medisch Contact, Radboud Universitair Medisch Centrum
