De termen ‘personalized medicine’ en ‘targeted therapy’ vallen steeds vaker en lijken de voorbode voor werkelijke zorg op maat. Deze beweging kan een belangrijke rol spelen in betere behandeluitkomsten en gerichter behandelen, en mogelijk aan het beheersen van zorgkosten. Maar hoe zorgen we ervoor dat artsen per individuele patiënt de meest succesvolle behandelstrategie kunnen kiezen? En hoe spelen moleculaire technieken hierbij een rol en wat kunnen we op dit vlak in de nabije toekomst verwachten? Axon legde deze vraag voor aan hoogleraren prof. dr. Peter van der Spek (geneticus / bio-informaticus) en prof. dr. Martin van Hagen (internist / immunoloog), beiden verbonden aan het Erasmus MC.
Er kan steeds meer op het gebied van ‘moleculair testen’: er kan op een steeds dieper niveau van DNA, RNA, eiwit en zelfs tot op het niveau van methylering van eiwit gemeten worden. Dit zijn allemaal verdiepingen in de diagnostiek waardoor er onderzocht kan worden op welke punten of processen er in het lichaam iets niet goed gereguleerd is. Zo kan een individuele patiënt onderzocht worden op basis van bepaalde eiwitten in zijn of haar bloed. Deze eiwitten kunnen een bepaald ziektebeeld veroorzaken en dienen dan geremd te worden om de klachten te verminderen of het ziektebeeld te genezen.
Wat is bio-informatica?
Bio-informatica is een jonge wetenschappelijke richting, opgezet om de toenemende hoeveelheid gegevens over DNA, RNA en eiwitten te ontsluiten en benutten. Bio-informatica combineert moleculaire biologie met statistiek, informatica en geneeskunde. Grote biologische datasets worden geanalyseerd met geavanceerde tools. Met behulp van de analyse van biologische data, kunnen de functies van genen worden voorspeld en relaties tussen genen en eiwitten worden aangetoond.
Vaststellen van de optimale dosis medicatie
Bio-informatica maakt het mogelijk om gericht medicatie in te zetten waardoor de patiënt geen of zo min mogelijk last heeft van de medicatie. Het ‘last hebben van’ kan veroorzaakt worden door verschillen in een specifiek enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van medicatie in de lever. Hierdoor kan medicatie te snel of juist te langzaam worden afgebroken waardoor de werking nihil is of juist voor veel bijwerkingen zorgt.
“Dit ‘natuurlijke’ verwerkingsproces van geneesmiddelen door de lever kan vervolgens weer tegen het DNA-profiel van een patiënt aangehouden worden om vast te stellen of het geneesmiddel al dan niet goed afgebroken kan worden. Breekt de patiënt het geneesmiddel snel af dan zal men een hogere dosering dienen te geven in vergelijking met een patiënt die het geneesmiddel langzaam afbreekt. Dat biedt dus de mogelijkheid om op individuele basis en op rationele gronden de optimale dosis voor een patiënt vast te stellen. Zodoende kan je een gerichte medicamenteuze interventie plaats laten vinden, waar deze het meest efficiënt is en de minste bijwerkingen zal veroorzaken”, zo licht Van der Spek toe.
Nieuwe diagnostische testmethoden bieden ook mogelijkheden voor meer doeltreffendheid in het testen van nieuwe medicatie of bestaande medicatie voor nieuwe indicaties.
Voortschrijdende technologie brengt nu het hele genoom in kaart
“Er kan dus steeds meer, maar door de snel voortschrijdende technologie wordt de diagnostiek complexer. Dit wil je ook zoveel mogelijk direct toegankelijk maken. Vroeger wist je enkel dat een bepaald gen een bepaald ziektebeeld zou kunnen geven, want testen waren gefocust op dat specifieke gen. De technologie is meer multiplex geworden en heeft inmiddels een dusdanig exponentiële groei doorgemaakt dat men nu het gehele genoom van een patiënt in kaart kan brengen, zonder dat dit nog langer hele hoge kosten met zich meebrengt”, aldus Van der Spek.
Door een dalende kostprijs van de test worden de oorzakelijke genetische veranderingen steeds vaker in kaart gebracht.
Er kan enorm veel informatie per patiënt verkregen worden en ‘vergelijkbare’ patiënten qua ziektebeeld kunnen met elkaar vergeleken worden. Op basis van overeenkomsten en verschillen in het genetisch profiel van de individuele patiënt kunnen dan conclusies getrokken worden over de locatie in het genoom waar de ziekteveroorzakende verandering zich met grote waarschijnlijkheid bevindt.
Nog niet op grote schaal
Een andere interessante ontwikkeling op het gebied van de klinische genetica is zogeheten populatieonderzoek. “Zowel in Nederland als in het Verenigd Koninkrijk zijn er initiatieven om het genoom van (gezonde) nieuwgeborenen in kaart te brengen. Zodoende kan over de tijd gekeken worden of bepaalde kinderen problemen met hun gezondheid gaan vertonen en kan men in de toekomst ook via deze weg nieuwe verbanden gaan leggen tussen het genoom en het manifesteren van ziektebeelden of afwijkingen”, zo legt Van der Spek uit. We zijn echter nog lang nog niet zover om DNA-profilering op grote schaal toe te passen.
Gericht testen om hypothesen van arts te toetsen
Ondanks het gemak waarmee het DNA-profiel van een patiënt ontgonnen kan worden, wordt op dit moment bijvoorbeeld niet standaard het hele genoom in kaart gebracht, maar enkel dat deelgebied dat voortkomt uit de klinische vraagstelling. Daarnaast vindt een gesprek met de patiënt plaats en zal deze gevraagd worden om vooraf schriftelijk toestemming (informed consent) te geven voor een specifiek onderzoek dat uitgevoerd zal worden. Dit geldt ook voor de vraag of hij /zij geïnformeerd wil worden als er – nu of in de toekomst – afwijkingen worden gevonden op basis van de beschikbare data; de zogenaamde toevalsbevindingen. Er kunnen namelijk ook zaken ontdekt worden waarvan de patiënt zich helemaal niet bewust wil zijn.
“Het is in de praktijk niet verstandig om ‘zomaar’ alle testen op een patiënt los te laten. Een test dient in dit verband het vermoeden van een behandelteam te bevestigen. Dit is waar de (behandelend) arts een rol speelt om een gerichte voorselectie plaats te laten vinden”, aldus Van Hagen.
De behandelend arts kan op basis van zijn bevindingen bepalen voor welke test(en) een patiënt in aanmerking komt: vermoedt men een immuunstoornis, dan zullen testen plaatsvinden in het immunologie lab. Vermoedt men een genetische stoornis? Dan zullen test(en) plaatsvinden in het DNA-lab; en als er een regulatieprobleem lijkt te zijn, dan gaat men naar bevestiging zoeken op RNA- of eiwitniveau.
Op naar doelmatiger diagnostiek op basis van genotype in plaats van fenotype
De gevonden informatie wordt vervolgens vastgelegd in een zogenaamde ‘encyclopedie’ van de genen, waardoor er een naslagwerk ontstaat van afwijkingen in bepaalde genen en de wijze waarop deze genen een belangrijke rol spelen bij een bepaalde aandoening. Daarmee heeft er een verschuiving plaatsgevonden van het observeren van patronen en beschrijven van de ziekte in het fenotype naar het genotype van de patiënt.
In de afgelopen jaren is er meer kennis vergaard, zijn er meer behandelingsmogelijkheden gekomen, is er meer apparatuur en zijn er meer laboratoriummogelijkheden. Dit biedt de medische wetenschap de kans om patiënten beter af te bakenen op basis van een bepaald profiel en op basis daarvan te segmenteren op basis van genotype. Dit verhoogt ook de statistische power van de berekeningen. Zo ontstaat er een goed ziektemodel wat gepaard gaat met meer doelmatige diagnostiek en op maat gemaakte behandelingen.
Effectievere behandelingsmethoden en besparing op behandelkosten
Deze nieuwe ontwikkelingen zullen vervolgens hun weg vinden naar de richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van een bepaald ziektebeeld, en daarmee kan het rendement van de betreffende behandeling verhoogd worden. Bio-informatica zorgt ervoor dat er steeds meer data ter beschikking komt met als resultaat dat met nieuwe inzichten steeds meer efficiënte en effectieve behandelingsmethoden gevonden kunnen worden. En die kunnen vervolgens weer opnieuw geprojecteerd worden op persoonlijke DNA-profielen van individuele patiënten.
De mogelijkheid om patiënten te ‘screenen’ op genotype om het potentieel van medicatie vast te stellen voordat de medicatiekosten gemaakt worden, biedt ook de mogelijkheid om te besparen op de totale medicatiekosten.
Niet alleen het DNA wordt hierbij in ogenschouw genomen. Ook het aflezen van het DNA door het RNA, de transcriptie naar eiwitten, modificatie van het eiwit, genen die al dan niet ‘uitgezet’ of ‘geactiveerd’ worden door omgevingsfactoren, en de eiwitten die zich daadwerkelijk in het bloed bevinden, dienen hierbij in ogenschouw genomen te worden. “Op die manier weet je hoe de individuele patiënt in elkaar steekt. Dit kunnen we aansluitend in verband brengen met de patronen ten aanzien van bepaalde ziektebeelden. Deze combinatie van inzichten biedt de medische wetenschap de tools om voor een medicamenteuze behandeling te kiezen die het meest effectief is en de minste bijwerkingen of risico’s met zich meebrengt”, aldus Van der Spek.
Nieuwe tailormade technologie biedt kansen voor diagnostiek in ontwikkelingslanden
De kosten voor diagnostiek kunnen potentieel ook aanzienlijk omlaag gebracht worden door nieuwe technologieën. Zo is er een onderzoek gestart met het aanbrengen van zogenaamde ‘diagnostische spots’ op de zogenaamde DNA Chips /DNA dragers (arrays). Deze diagnostische spots zijn afwijkingen in het DNA waarvan bewezen is dat die verband houden met het klinische beeld. Inmiddels is gebleken dat je in 50 tot 70% van de gevallen deze diagnostische spots daadwerkelijk terugvindt bij patiënten met het desbetreffende klinische beeld. De kosten voor zo’n ‘DNA Chip’ bedragen op dit moment €30,-.
Deze technologie wordt bijvoorbeeld ingezet in landen in Zuid-Oost Azië waar de middelen ontbreken voor ‘duurdere’ tests. Met deze goedkope ‘tailor-made chip’ kan een deel van de patiënten met een primaire immuundeficiëntie (PID) herkend worden zonder hiervoor hoge zorguitgaven te doen. In het geval dat deze ‘tailormade chip’ de aandoening niet op kan sporen betreft het mogelijk een patiënt met een ‘nieuwe’ mutatie. Deze nieuwe mutatie kan vervolgens opgespoord worden met ‘duurdere’ technologie en in de toekomst toegevoegd worden aan de goedkopere ‘tailor-made chip’.
Innovatie kan leiden tot reductie, maar ook tot stijging van zorguitgaven
De voortgang van de technologie brengt echter ook het economisch vraagstuk met zich mee wat personalized medicine zou moeten en mogen kosten? Groter inzicht in de werkzaamheid en veiligheid van medicatie en een beter afgebakende patiëntengroep – die daardoor steeds kleiner zal worden – kan de ontwikkelingskosten en daarmee de medicatiekosten per patiënt ook verhogen.
Groot potentieel, maar niet zonder uitdagingen
Personalized medicine kan een ongekende revolutie in de gezondheidzorg teweeg brengen, niet in de laatste plaats door de kostenbesparing door verbeterde en geïndividualiseerde zorg. Een aantal uitdagingen moet echter nog het hoofd worden geboden. De grootste uitdaging lijkt te liggen in de enorme hoeveelheid data die moet worden geanalyseerd. De IT-sector werkt, samen met de klinische wereld, hard om deze uitdaging het hoofd te bieden. De andere grote uitdaging is om personalized medicine en de bijbehorende diagnostiek in te bedden in de dagelijkse klinische praktijk en het vergoedingssysteem.
Inmiddels vindt onderzoek en ontwikkeling op het gebied van klinische genetica al plaats in de acht academische centra waar heuse genetica poliklinieken tot stand zijn gekomen. Perifere centra verwijzen voor DNA-onderzoek dan ook naar deze UMC’s door.
Dankwoord
Met dank aan Prof. Dr. P. van der Spek en Prof. Dr. M. van Hagen van het Erasmus MC voor hun medewerking aan dit artikel.
